هایپرکلسمی به معنای میزان بیش از اندازه کلسیم در خون است که معمولا در سرطان‌های پیشرفته پیش می‌آید. عموما هم به کمک بیس‌فوسفونات‌ها “bisphosphonates” و آنتی‌بادی‌های مونوکلونال دنوزوماب “human monoclonal antibody denosumab” به طور کامل درمان می‌شود. عوارض استفاده از این داروها نیز قابل مدیریت است. با این حال بسیاری از بیماران به دلیل علائم سخت‌تر و یا عدم تشخیص و درمان به موقع دچار مسائل پیچیده‌تری می‌شوند.
هایپرکلسمی بدخیمی هومورال در صورت تشخیص به موقع قابل پیشگیری است و در اکثر مواقع به طور موثری درمان می‌شود، با اینکه درمان نیز خطرات خودش را دارد. با همه این‌ها این بیماری به عنوان عوارض دیرهنگام بیماری‌های سرطانی شناخته می‌شود و معمولا نشانه گسترش بیماری اصلی است. بنابراین نتیجه درمان عموما کوتاه مدت هستند. به همین دلیل برای کنترل بیماری مراقبت شدید تا پایان عمر و انتخاب درمان صحیح بسیار اهمیت دارد.
فهرست مطالب
شرایط وقوع بیماری و پروگنوز آن “prognosis”
هایپرکلسمی به طور کلی به معنای میزان بیش از حد استاندارد کلسیم در خون است. این میزان معمولا اگر بالاتر از ۲.۶ میلی‌مول در لیتر باشد خطرناک است.
شیوع هایپرکلسمی بدخیمی بنا بر نوع سرطان زمینه‌ای آن متفاوت است. این بیماری بیشتر برای بیماران مبتلا سرطان پستان یا میلوم “myeloma” رخ می‌دهد. همچنین در بیمارانی که به سرطان سلول‌های سنگفرشی “squamous cancers” (سرطان غدد لنفاوی “lymphomas” و سرطان خون “leukaemias”). در بیمارانی با سرطان‌های مربوط به سلول‌های ریه و دستگاه گوارش و تناسلی کمتر به رخ می‌دهد مانند سرطان معده، سرطان روده و سرطان پروستات. سرطان پروستات حتی در صورتی که با متاستاز “metastases” شدید استخوانی همراه باشد به ندرت منجر به هایپرکلسمی بدخیمی می‌شود.
با اینکه هایپرکلسمی معمولا به همراه متاستاز استخوانی اتفاق می‌افتد، وجود متاستاز شدید استخوانی نمی‌تواند دلیلی برای ایجاد هایپرکلسمی باشد. حدود ۲۰٪ از بیمارانی که دچار هایپرکلسمی بدخیمی هستند، به متاستاز استخوانی مبتلا نیستند.
با اینکه متاستاز استخوانی یکی از دلایل اصلی مرگ بیماران سرطانی است و متاستاز ویسرال “visceral” بسیار مرگبارتر است، امید به زندگی بیمارانی مبتلا به متاستاز استخوانی حدود ۱۰ سال است، گرچه معمولا پس از تشخیص آن بیمار معمولا ۲ سال عمر می‌کند.
به همین خاطر پروگنوز یا پیش‌آگهی “prognosis” در مورد بیماران مبتلا به هایپرکلسمی بدخیمی معمولا خوب نیست، چرا که این بیماری عموما زمانی اتفاق می‌افتد که سرطان پیشرفت کرده است. با وجود اقدام برای درمان هم معمولا طول عمر فرد بیشتر از ۳ یا ۴ ماه نیست.
بیمارانی که دچار متاستاز استخوانی می‌شوند، علاوه بر هایپرکلسمی دچار دردهای شدید استخوان و بیماری‌های مربوط به استخوان مانند شکستگی استخوان بدون ضربه و یا فشار یا فشرده شدن کانال نخاع و اعصاب. این بیماران ممکن است به پرتودرمانی و یا عمل جراحی نیاز پیدا کنند. این موارد تاثیرات بسیار زیادی روی کیفیت زندگی شخص دارند و خطر مرگ را افزایش می‌دهند.
درد استخوان که شایع‌ترین درد در بیماران سرطانی است می‌تواند متناوب و یا همیشگی باشد همانطور که شدت آن می‌تواند زیاد و یا حتی ناتوان‌کننده باشد. این شرایط باعث به وجود آمدن شرایط سختی برای بیمار می‌شود.
هایپرکلسمی و سرطان
شکل‌گیری طبیعی استخوان
کلسیم فراگیرترین ماده معدنی درون بدن است که حدود ۹۰٪ آن در استخوان‌ها و دندان‌هاست. وجود آن برای عملکرد طبیعی بدن مخصوصا عضلات، کنش‌های عصبی و انعقاد خون ضروری است. میزان کلسیم در سرم خون معمولا به وسیله هورمون پاراتیروئید، ویتامین دی و کلسیتونین “calcitonin” تنظیم می‌شود.
این سه مورد برای کنترل میزان کلسیمی که از طرق زیر در بدن گردش می‌کند لازم هستند:
- از استخوان‌ها ترشح می‌شود.
- برای ساختن استخوان‌های جدید نیاز است.
- از غذاها جذب می‌شود.
- توسط کلیه‌ها دفع می‌شود.
استخوان‌ها به طور مداوم توسط دو نوع از سلول‌ها بازسازی می‌شوند. استئوکلاست‌ها “Osteoclasts” و استئوبلاست‌ها “osteoblasts”.
استئوکلاست‌ها استخوان‌های قدیمی را تخریب می‌کنند و کلسیم و فسفات آزاد شده به خون اضافه می‌شود. ایجاد، عملکرد و بقای استئوکلاست‌ها نیاز به نوعی سیتوکین “cytokine” دارد (که پیام‌ها را بین سلول‌ها مخابره می‌کند) به نام “RANK-L” که توسط استئوبلاست‌ها تولید می‌شود.
زمانی که میزان کلسیم در سرم خون زیاد است، کلسیتونین توسط تیروئید در خون ترشح می‌شود. نقشی شبیه استئوبلاست‌ها را بازی می‌کند که کلسیم و فسفات را تبدیل به استخوان می‌کند. هورمون پاراتیروئید که توسط غده پاراتیروئید ترشح می‌شود نیز زمانی که کلسیم خون کاهش می‌یابد در خون آزاد می‌شود، نقش استئوکلاست را بازی می‌کند و باعث ترشح بیشتر کلسیم در خون توسط کلیه می‌شود.
نقش سلول‌های سرطانی در هایپرکلسمی بدخیم
متداول‌ترین علت هایپرکلسمی یکی بدخیمی سرطان و دیگری پرکاری پاراتیروئید است. در بسیاری از سرطان‌ها، همراه یا بدون متاستاز استخوان، سلول سرطانی سیتوکین و پروتئین مرتبط با پاراتیروئید در خون آزاد می‌کند که در بدن مانند هورمون پاراتیروئید یا استئوکلاست عمل می‌کنند. این فرآیند مهم‌ترین دلیل ابتلا به هایپرکلسمی است.
سلول‌های سرطانی همچنین عملکرد استئوبلاست را ضعیف می‌کنند و در مقابل باعث فعالیت بیشتر “RANK-L” می‌شوند. این فرآیند باعث فعالیت بیشتر استئوکلاست و آزادسازی بیشتر “PTHtP” یا پروتئین مرتبط با پاراتیروئید می‌شود. یک چرخه معیوب که باعث از بین رفتن استخوان‌ها، بیشتر شدن متاستاز استخوان و در پی آن هایپرکلسمی می‌شود. استخوان‌های بیشتر از حدی که ساخته می‌شوند، از بین می‌روند. این موارد بیشتر در میلوم، سرطان پستان و سرطان آندومتر یا مخاط رحم دیده می‌شود.
متاستاز استخوان
تومورهای اولیه به طور مداوم سلول‌هایی را می‌سازند که به سلول‌های سالم اطراف حمله می‌کنند و وارد جریان خون می‌شوند. در سرطان پستان، حمله به غدد لنفاوی مستقیما باعث متاستاز استخوانی می‌شود به این دلیل که سلول‌های تومور به طور مستقیم وارد سیستم گردش خون می‌شود. زمانی که این سلول‌های سرطانی وارد سیستم گردش خون می‌شوند با سلول‌های نرمال واکنش نشان می‌دهند و آن‌هایی که سالم می‌مانند می‌توانند به اعضای بسیار دورتر بدن مانند استخوان برسند. استخوان بسیار در معرض متاستاز قرار دارد به این دلیل که جریان خون بسیار زیادی در مغز استخوان جریان دارد و سلول‌های سرطانی چسبنده به سلول‌های مغز استخوان می‌چسبند.
سلول‌های سرطانی سه اقدام زیر را انجام می‌دهند:
- به حفره مغز استخوان حمله می‌کنند.
- عروقی که مسیر ورودشان به استخوان هستند را تحریک می‌کنند.
- به سطح استخوان حرکت می‌کنند و از آن‌جا به سایر اعضا و عضوی که از آن نشأت گرفته‌اند سرایت می‌کنند، که ممکن است سال‌ها به طول انجامد.
متاستاز استخوان تقریبا به وسیله همه سرطان‌ها ایجاد می‌شود. اما بیشترین نرخ وقوع آن در سرطان پروستات و سرطان پستان است.
درد استخوان اولین و معمول‌ترین علامت و نشانه متاستاز استخوان است. بیشتر در جمجمه همراه با دردهای عصبی و سردرد. متاستاز در ستون فقرات بیشتر با درد در پشت همراه است. همچنین در صورت وقوع در لگن و یا استخوان‌های ران درد در پشت و درد پا که موجب اختلال در راه رفتن می‌شود را به همراه دارد.
ادله درد در متاستاز استخوان شامل موارد زیر است:
- درگیر شدن اعصاب
- افزایش فشار درون استخوان به دلیل وجود تومور در آن
- شکستگی استخوان
- عفونت ناشی از سیتوکین
- تخریب استخوان‌ها
- دردهای عصبی ناشی از تخریب عصب‌های حساس توسط استئوکلاست‌ها
علائم و نشانه‌های هایپرکلسمی
هایپرکلسمی به طور کلی اعضای بسیاری را در بدن درگیر می‌کند، به همین دلیل نشانه‌های آن نیز بسیار متنوع است. تشخیص اینکه علائم مربوطه به هایپرکلسمی است همیشه آسان نیست، چرا که برخی از نشانه‌های می‌تواند مربوط به سایر عوارض بدخیمی پیشرفته یا شیمی‌درمانی و سایر درمان‌ها باشد.
نشانه‌های اولیه هایپرکلسمی شامل خستگی، ضعف عضلانی، بی‌اشتهایی و یبوست است. اگر درمان انجام نشود، نشانه‌ها پیشرفت خواهند کرد و شامل گیجی، سردرد، حالت تهوع و استفراغ نیز می‌شوند. این عوارض ممکن است به بی‌آبی بدن نیز منجر شوند. هایپرکلسمی هم چنین مانع از جذب سدیم و آب در کلیه می‌شود که باعث پر ادراری می‌شود. بیماران با تشنگی مفرط نیز مواجه می‌شوند که با نوشیدن بیشتر آب به سخت‌تر شدن شرایط بیماری کمک می‌کنند.
هایپرکلسمی می‌تواند موجب تشدید درد استخوان نیز بشود، این درد معمولا به درمان هم واکنشی نشان نمی‌دهد. نشانه‌های حادتر بیماری هایپرکلسمی شامل انسداد روده، خواب‌آلودگی، فشار خون بالا، اختلال در دید، سرگیجه، اسپاسم یا لرزش عضلات، عدم واکنش عصب‌ها، اختلال در تکلم، اختلال در بلعیدن و در نهایت کما است.
درمان هایپرکلسمی
هایپرکلسمی خفیف معمولا نشانه‌ای ندارد، تنها زمانی که میزان کلسیم در سرم خون بیشتر از ۳ میلی‌مول در لیتر می‌شود نیاز به درمان دارد. سرعت پیشرفت و حاد شدن بیماری برای تصمیم در مورد درمان مهم‌تر است و میزان کلسیم در خون به تنهایی برای تصمیم‌گیری کافی نیست.
با این حال در صورتی که میزان کلسیم در خون از ۳ میلی‌مول در لیتر بیشتر باشد، درمان فوری باید شروع شود چراکه کلسیم بالاتر از ۴ میلی‌مول در لیتر می‌تواند پس از ایجاد تشنج و بی‌نظمی ضربان طی چند روز منجر به مرگ بیمار شود.
قبل از شروع درمان باید کنترل شود که آیا بیمار به پرکاری تیروئید و دیابت کنترل نشده مبتلاست یا نه. چراکه برخی از نشانه‌های این بیماری‌ها با هایپرکلسمی مشترک است.
در صورتی که احتمال بالا رفتن سطح مایعات در بدن وجود داشته باشد، از داروهای ادرارآور فوروزماید “Furosemide” استفاده می‌شود، به خصوص در بیمارانی که مشکل کلیه و یا قلب دارند. چراکه فوروزماید باعث کاهش بازجذب کلسیم توسط کلیه می‌شود.
از بیس‌فوسفونات برای کاهش صدمه به استخوان‌ها استفاده می‌شود. پر استفاده‌ترین این داروها پامیدروتات “pamidronate” و زولدرونیک اسید “zoledronic acid” هستند. زولدرونیک اسید در مقابل هایپرکلسمی بدخیمی به دلیل سرعت و طول مدت زمان عملکردش بسیار موثرتر است. زمان تاثیر آن حدود ۱۵ دقیقه است در حالی که این زمان برای پامیدرونات بین ۲ تا ۴ ساعت است. استفاده از این داروها در یک دوره پنج روزه می‌تواند خطر آسیب به کلیه را افزایش دهد و طی ۷ روز خطر هایپرکلسمی را بیشتر می‌کند.
در بیمارانی که دچار متاستاز استخوانی هستند اما میزان کلسیم خون آن‌ها نرمال است، از بیس‌فوسفونات برای موارد زیر استفاده می‌شود:
- جلوگیری از پیشروی متاستاز استخوان
- افزایش استقامت و حجم استخوان‌ها
- کاهش درد و عارضه‌های استخوانی
پرتودرمانی معمولا دردهای موضعی استخوان ناشی از متاستاز را کاهش می‌دهند اما عوارض جانبی بسیاری دارند و عموما بیماری و درد بعد از مدت زمان کوتاهی برمی‌گردد.
درمان با دنوزوماب
دنوزوماب یک نوع از بیس‌فوسفونات نیست، در واقع یک آنتی‌بادی مونوکلونال انسانی است که تخریب استخوان‌ها توسط استئوکلاست‌ها را کاهش می‌دهد. در مراحل اولیه بیماری استفاده از این دارو بیشتر رایج است. دنوزوماب می‌تواند پیشرفت بیماری‌هایی مثل سرطان پستان یا سرطان پروستات را به تاخیر بیندازد. برخلاف بیس‌فوسفونات تاثیر منفی روی کلیه ندارد.
در نهایت درمان هایپرکلسمی بدخیمی پیشرفته کار ساده‌ای نیست و حتی می‌توان گفت درمان قطعی برای تمام نشانه‌ها و عوارض آن وجود ندارد. و در بیمارانی که مبتلا به سرطان پیشرفته هستند، بعد از دوره‌های درمانی بیماری مجددا ظاهر می‌شود. با دقت در این بیماری و شرایط آن می‌توان به رابطه پیچیده سرطان، استخوان‌ها و کلسیم پی برد.
