بیماری فون هیپل لیندو چیست؟ علائم و درمان آن

بیماری Von Hippel-Lindau با نام‌های زیر نیز شناخته می‌شود:

• VHL
• سندرم VHL
• بیماری VHL
• سندرم فون هیپل-لینداو “von Hippel-Lindau syndrome”

 

درباره بیماری فون هیپل لیندو بیشتر بدانید:

بیماری VHL یا von Hippel-Lindau یک بیماری ژنتیکی اتوزومی غالب ناشی از حذف یا جهش در ژن VHL است. عوارض بیماری VHL از هر 36000 نفر 1 نفر (10،000 مورد در ایالات متحده و 200،000 مورد در سراسر جهان) را شامل می‌شود و 20٪ بیماران برای اولین بار در خانواده‌ی جدیدی بروز می‌کنند که سابقه این بیماری را نداشتند. میانگین سنی شروع بیماری 26 سال است و 97٪ افراد مبتلا به جهش ژنی VHL تا سن 65 سالگی علائم دارند. بیماری VHL مردان و زنان و تمام گروه‌های قومی را به طور مساوی تحت تأثیر قرار می‌دهد و در تمام نقاط جهان رخ می‌دهد. افرادی که به بیماری VHL مبتلا هستند ممکن است تومور و یا کیست در ده قسمت از بدن از جمله مغز، ستون فقرات، چشم‌ها، کلیه‌ها، لوزالمعده، غدد فوق کلیه، گوش‌های داخلی، دستگاه تولید مثل، کبد و ریه را تجربه کنند.

این موارد شامل:

• مغز / همانژیوبلاستوما “Hemangioblastoma” ستون فقرات سردرد، آتاکسی “ataxia”، نیستاگموس “nystagmus”، کمر درد، بی‌حسی و سکسکه
• شناورهای همانژیوبلاستوما شبکیه، جدا شدن شبکیه
• Endolymphatic Sac Tumor کاهش شنوایی، وزوز گوش، سرگیجه
• کیست لوزالمعده / تومور / سرطان لوزالمعده (از انسداد مجاری صفراوی)، دیابت (از انسداد انسولین)، تحریک‌پذیری هضم، سوءجذب، زردی
• Pheochromocytoma ، Paraganglioma فشار خون بالا، حملات هراس “panic attacks” (یا نارسایی فوق کلیوی بعد از عمل)
• کیست‌های کلیه، سرطان سلول کلیوی، کمردرد، هماچوری “hematuria”، خستگی
• سیستادنوم “Cystadenomas” (زن و مرد) درد: پارگی، خون‌ریزی، پیچش (احتمال سرطان تخمدان) را در نظر بگیرید.

بیشتر این تومورهای VHL خوش‌خیم هستند اما این موضوع بدان معنا نیست که بدون مشکل خواهند بود. در حقیقت تومورهای VHL خوش‌خیم هنوز هم می‌توانند بسیار جدی باشند. با بزرگتر شدن اندازه، این تومورها و کیست‌های مرتبط ممکن است باعث افزایش فشار بر ساختار اطراف آن‌ها شوند. این فشار می‌تواند علائمی از جمله درد شدید یا حتی بدتر از آن را ایجاد کند.

بیماری VHL در هر بیمار حتی در یک خانواده متفاوت است. از آن جا که پیش‌بینی دقیق نحوه و زمان بروز بیماری برای هر فرد غیرممکن است، بررسی منظم علائم احتمالی VHL در طول زندگی فرد بسیار مهم است.

در حال حاضر درمان دارویی (pharmacological) در دسترس نیست. جراحی و برداشتن غده روش درمانی رایج است. رویکرد از بین بردن تومور در کمترین حجم ممکن به منظور کاهش آسیب جبران‌ناپذیر، بهترین گزینه‌ای است که نیاز به برداشتن عضو را به حداقل می‌رساند. به همین دلیل دستورالعمل‌های نظارت فعال برای اطمینان از یافتن و مدیریت مناسب تومورهای VHL تهیه شده است. با نظارت دقیق، تشخیص به موقع و درمان مناسب می‌توان مضرترین عواقب این جهش ژنی را تا حد زیادی کاهش داد یا در برخی افراد کاملاً پیشگیری کرد.

 

معرفی بیماری فون هیپل لیندو

از آن جا که بیماری VHL می‌تواند تومورهای بدخیم ایجاد کند، یکی از گروه‌ فاکتورهای خطرزای ابتلا به سرطان در خانواده است که از طریق ژنتیک منتقل می‌شود. هدف این است که تومورها را زود پیدا کنیم، علائم رشد تومور را ببینیم و تومور را قبل از حمله به سایر بافت‌ها خارج یا غیرفعال کنیم. در صورت رشد علائم، تومورهای خوش‌خیم نیز ممکن است نیاز به درمان یا حذف داشته باشند.

 

علائم و نشانه‌های بیماری فون هیپل لیندو کدامند؟

بیماری VHL یک علامت اصلی واحد ندارد. این موضوع حدودی است زیرا به طور انحصاری در یک عضو از بدن اتفاق نمی‌افتد. همچنین همیشه در یک گروه سنی خاص اتفاق نمی‌افتد. این بیماری ارثی است اما با وجود جهش ژنتیکی یکسان، بیماری می‌تواند در افراد، بسیار متفاوت باشد. علاوه بر این شکل ظاهری و شدت ضایعات VHL بین افراد به قدری متفاوت است که ممکن است در برخی از اعضای یک خانواده فقط یک مسئله بی‌ضرر وجود داشته باشد، در حالی که این احتمال وجود دارد دیگران بیماری جدی‌ای را تجربه کنند.

سن شروع از خانواده‌ای به خانواده دیگر و از فردی به فرد دیگر متفاوت است. فئوکروموسیتوماها “Pheochromocytomas” (تومورهای آدرنال “adrenal tumors”) در بعضی از خانواده‌ها بسیار شایع هستند، در حالی که کارسینوم‎های سلول کلیوی سلول شفاف (تومورهای کلیه) در خانواده‌های دیگر بیشتر دیده می‌شود.

شایع‌ترین علامت VHL همانژیوبلاستوما “hemangioblastomas” است. این تومورها خوش‌خیم هستند که در مغز، نخاع و شبکیه رخ می‌دهند. به طور کلی همانژیوبلاستوما خوش‌خیم است. این احتمال وجود دارد که همانژیوبلاستوما در مغز یا نخاع و در بعضی موارد درون کیست یا کیسه‌ای پر از مایع قرار گیرند. همانژیوبلاستوما یا کیست‌های اطراف ممکن است به بافت عصبی یا مغزی فشار وارد کنند و علائمی مانند سردرد، مشکلات تعادل هنگام راه رفتن یا ضعف بازوها و پاها را ایجاد کنند. در چشم، نشت خون یا مایعات ناشی از همانژیوبلاستوما می‌تواند بینایی را مختل کند. تشخیص به موقع، نظارت دقیق بر چشم‌ها و درمان سریع به منظور حفظ سلامت بینایی بسیار مهم است.

علائم اولیه تومورهای آدرنال ممکن است فشار خون بالا، حملات پانیک یا تعریق شدید باشد. علائم اولیه کیست و تومورهای لوزالمعده ممکن است شامل شکایت از وضعیت گوارشی مانند نفخ یا اختلال در عملکرد روده و مثانه باشد. برخی از این تومورها خوش‌خیم هستند، در حالی که برخی دیگر ممکن است سرطانی شوند.

تومورهای کلیه و کیست‌ها (سرطان سلول شفاف کلیوی) ممکن است منجر به کاهش عملکرد کلیه شوند اما به طور معمول در مراحل اولیه هیچ علامتی وجود ندارد. تومورهای کلیه اگر از بین نروند، وقتی قطر آن‌ها تقریباً به 3 سانتی متر برسد، متاستاز می‌شوند.

همچنین VHL ممکن است باعث ایجاد یک تومور خوش‌خیم در گوش داخلی شود که تومور کیسه اندولنفاتیک “endolymphatic ” نامیده می‌شود. اگر این تومور برداشته نشود، می‌تواند منجر به کاهش شنوایی در گوش آسیب دیده و همچنین مشکلات تعادلی شود. علائم کمتر دیده شده VHL شامل تومورهای خوش‌خیم دستگاه تناسلی در مردان و زنان است. این تومورها می‌توانند منجر به مشکلات لقاح یا بارداری شوند.

تومورهای کبدی و ریه‌ها بدون مشکل در نظر گرفته می‌شوند.

 

علل بروز و ابتلا به بیماری فون هیپل لیندو چیست؟

بیماری VHL نوعی اختلال اتوزومال غالب ناشی از حذف یا جهش در ژن VHL واقع در بازوی کوتاه کروموزوم 3 است. کودکان فرد مبتلا به VHL 50٪ در معرض خطر وراثت نسخه تغییر یافته ژن هستند.

ژن طبیعی VHL به عنوان یک ژن سرکوب‌کننده تومور عمل می‌کند و عملکرد آن جلوگیری از تشکیل تومور است. این ژن به عنوان تنظیم کننده اصلی سیگنالینگ هیپوکسی سلولی “cellular hypoxia signaling” از طریق محصول خود، پروتئین VHL (pVHL) عمل می‎کند. pVHL از طریق HIF (hypoxia-inducible factor) به طور غیرمستقیم مسئول افزایش سطوح فاکتورهای رشد از جمله فاکتور اندوتلیال عروق ” vascular endothelial”، فاکتور رشد مشتق از پلاکت و فاکتور رشد آلفا است.

در مورد ژن غیرفعال مانند بیماری VHL، تنظیم مجموعه HIF اتفاق نمی‌افتد. نتیجه افزایش سطح فاکتورهای مختلف رشد است که امکان رشد عروق خونی (رگ‌زایی) و تشکیل تومورها را فراهم می‌کند. این شرایط همان فرآیند مربوط به سایر سرطان‌های شایع‌تر است مانند سرطان‌های کلیه، پستان، لوزالمعده، غده فوق کلیه.

محققان بر این باورند که مداخله در فاکتور رشد یا فعالیت HIF، یک درمان موثر برای VHL و سایر اشکال سرطان است.

 

جمعیت‌های تحت تأثیر بیماری فون هیپل لیندو

VHL یک بیماری ژنتیکی خانوادگی است، با این حال 20٪ از کل بیماران، برای اولین بار در یک خانواده مبتلا می‌شوند. شیوع این بیماری از هر 36000 تولد 1 مورد ابتلا است؛ در مردان و زنان و همه گروه‌های قومی به طور مساوی تأثیر می‌گذارد و در تمام نقاط جهان اتفاق می‌افتد.

 

اختلالات مرتبط به بیماری فون هیپل لیندو

VHL یک بیماری پیچیده است که باعث رشد تومورها در 10 قسمت مختلف بدن می‌شود: کلیه‌ها، آدرنال، لوزالمعده، مغز، ستون فقرات، شبکیه، گوش‌های داخلی، دستگاه تولید مثل، کبد و ریه‌ها. به دلیل درگیری چند اندام، علائم و نشانه‌های VHL با طیف گسترده‌ای از بیماری‌ها همپوشانی دارد.

این موارد شامل گزینه‌های زیر است:

• کلیه: سرطان پراکنده کلیه، سندرم Birt-Hogg-Dubé (BHD)، لیومیوماتوز ارثی “leiomyomatosis”و کارسینوم سلول کلیوی (HLRCC)، کمپلکس اسکلروز توبرو “tuberous sclerosis complex”، دهیدروژناز سوکسینات “succinate dehydrogenase subunit” (SDH)
• آدرنال یا فئوکروموسیتوما “Adrenal or pheochromocytoma”: دهیدروژناز سوکسینات “succinate dehydrogenase subunit” (SDH)، سندرم نئوپلازی غدد درون ریز 2، انواع A و B (MEN2A و MEN2B)
• گوش داخلی: بیماری منیر “Meniere’s disease”
• لوزالمعده: سرطان لوزالمعده
• شبکیه: همانژیوبلاستومای شبکیه فقط در VHL وجود دارد. وجود همانژیوبلاستوم شبکیه منجر به تشخیص بالینی VHL می‌شود.
• مغز یا ستون فقرات: همانژیوبلاستومای مغز یا ستون فقرات متفاوت از سایر تومورهای مغز یا ستون فقرات است و به همین ترتیب تشخیص آن‌ها ملاک آزمایش VHL DNA است. توجه داشته باشید که تحقیق در مورد انواع دیگر تومورهای مغزی به همانژیوبلاستوما VHL مربوط نیست

 

تشخیص بیماری فون هیپل لیندو

هر فردی که والدین مبتلا به VHL دارد و بیشتر افرادی که یک خواهر یا برادر مبتلا دارند، 50٪ احتمال ابتلا به بیماری VHL را خواهند داشت. همچنین فردی که عمه، دایی، پسرعمو یا مادربزرگ و پدربزرگ مبتلا به VHL داشته باشد نیز ممکن است در معرض خطر باشد. تنها راه به منظور اطمینان از این موضوع که فردی ژن تغییر یافته VHL را دارد یا خیر، انجام آزمایش DNA است. هنگامی که فرد تومور مخصوص VHL را بروز می‌دهد، پزشک می‌تواند یک تشخیص بالینی نیز تجویز کند.

پس از تشخیص VHL، این نکته بسیار مهم است که قبل از بروز علائم، سریعا آزمایش نظارت و تشخیصی را آغاز کنید. بسیاری از ضایعات VHL در صورت کوچک بودن بسیار آسان‌تر درمان می‌شوند. تعدادی از عوارض احتمالی VHL تا زمانی که مشکل حادی ایجاد نشود، با علائم همراه نیست. درمان ممکن است علائم رخ داده را متوقف کند. معکوس کردن تغییرات و بازگشت به حالت عادی همیشه امکان‌پذیر نیست.

 

روش‌های درمانی استاندارد بیماری فون هیپل لیندو کدامند؟

یک توصیه درمانی کلی و جهانی برای این بیماری وجود ندارد. گزینه‌های درمان را فقط می‌توان با ارزیابی دقیق وضعیت کلی بیمار، علائم، نتایج آزمایش، مطالعات تصویربرداری و وضعیت جسمی عمومی تعیین کرد. موارد زیر به عنوان رهنمودهای کلی برای درمان‌های احتمالی بیماری ارائه می‌شود.

همانژیوبلاستومای مغزی و ستون فقرات

علائم مربوط به همانژیوبلاستوما در مغز و نخاع به محل تومور، اندازه و وجود تورم یا کیست مرتبط بستگی دارد. ضایعات علامتی، سریع‌تر از ضایعات بدون علامت رشد می‌کنند. اغلب کیست‌ها علائم بیشتری نسبت به خود تومور ایجاد می‌کنند. پس از برطرف شدن ضایعه، کیست فرو خواهد ریخت. اگر هر بخشی از تومور در جای خود باقی بماند، کیست دوباره ایجاد می‌شود. همانژیوبلاستومای کوچک که علامت‌دار نبوده و با کیست همراه نیستند، گاهی تحت عمل جراحی رادیوتراپی قرار می‌گیرند.

تومورهای عصبی عصب پانکراس

به منظور ایجاد تمایز بین سیستادنومای سروز و تومورهای عصبی و غدد درون‌ریز لوزالمعده (NET های پانکراس)، تجزیه و تحلیل دقیق لازم است. به طور کلی کیست و سیستادنوم نیازی به درمان ندارند. NETهای پانکراس باید بر اساس اندازه، رفتار و جهش ژنتیکی خاص دسته‌بندی شوند.

کارسینومای سلول کلیوی

غالباً تومورهای کلیه VHL در ابعاد بسیار کوچک و در مراحل اولیه رشد یافت می‌شوند. یک استراتژی به منظور اطمینان از این موضوع که کلیه یک فرد در طول زندگی خود دارای عملکرد کافی خواهد بود، با نظارت دقیق و تشخیص اندازه تومور یا سرعت رشد سریع تومور جهت متاستاز در نظر گرفته می‌شود. این احتمال وجود دارد که فرسایش رادیویی (RFA) در نظر گرفته شود، به ویژه برای تومورهای کوچک‌تر که در مراحل اولیه قرار دارند.

همانژیوبلاستومای شبکیه

ضایعات کوچک محیطی را می‌توان با استفاده از لیزر با آسیب حداقل به بینایی یا بدون آسیب و با موفقیت درمان کرد. ضایعات بزرگتر اغلب به سرما درمانی نیاز دارند. اگر همانژیوبلاستوما روی دیسک بینایی قرار گرفته باشد، گزینه‌های درمانی کمی وجود دارند که با موفقیت بینایی فرد را حفظ کنند.

فئوکروموسیتوم‌ها “Pheochromocytomas”

این روش پس از انسداد کافی با دارو انجام می‌شود و آدرنالکتومی جزئی لاپاراسکوپی ترجیح داده می‌شود. علائم حیاتی حداقل برای یک هفته پس از جراحی با دقت کنترل می‌شوند در حالی که بدن دوباره به حالت طبیعی خود برمی‌گردد. احتیاط ویژه از هر نوعی در طی مراحل جراحی و در دوران بارداری و زایمان ضروری است. حتی فئوکروموسیتوماها که به نظر نمی‌رسد فعال باشند یا علائمی ایجاد کنند باید حذف شوند.

تومورهای Sac endolymphatic (ELST)

بیمارانی که تومور یا خون‌ریزی آن‌ها در MRI مشخص شده است اما هنوز می‌توانند بشنوند نیاز به جراحی دارند تا از وخیم‌تر شدن وضعیت خود جلوگیری کنند. بیماران ناشنوا که نشانه‌هایی در تصویربرداری از تومور دارند، به منظور جلوگیری از بدتر شدن مشکلات تعادل، می‌بایست در صورت وجود سایر علائم عصبی، تحت عمل جراحی قرار گیرند.

 

منابع:

medlineplus.gov

rarediseases.org